两只小鼠的江湖 （四）

导读

这一系列讲述两个生物技术公司——GenPharm/Medarex和Abgenix的故事。它们是用转基因小鼠技术研发全人源单克隆抗体药的先驱。今天单抗药的全球年销售额约1000亿美元，其中20%来自基于这两个公司的技术推出的产品，而且这个比例还在逐年增长。本文是整个系列的终结篇，参考资料在文末列出。下面是前文的链接：

2009：Medarex的最后一年

2009年4月，自由撰稿人Jim Edwards (现任Business Insider网站的主编）在CBS的网站上发表了一篇评论， 强烈抨击Medarex公司及其高管团队。文章开门见山：“如果有一家制药公司因为其管理团队碌碌无为而给予他们丰厚的奖励，那就是Medarex。”

文章指出，从2007到2008年，Medarex 的五名高管的薪酬平均增长了10%，而公司的业绩却越来越糟。这五名高管里包括CEO  Howard H. Pien和SVP Science 朗博。两人在2008年的总酬金（包括工资和股票期权）分别为510万和180万美金。文章接着指出，公司从未盈利过，累积亏损超过10亿美金。2008年Medarex在ipilimumab项目上刚刚受挫——FDA驳回了它的生物药上市申请（BLA），要求补充更多的三期临床数据；公司的股票从2008年年初的10块多跌到了低于6块。Jim Edwards认为，公司表现如此之糟，其高管应该下调薪酬才对。

我们每个人都说过错的话，下过错的结论。但Jim Edwards的批评在短短三个月之后就被事实驳斥。其实，犯错误的不只他一个人。整个股市及其背后的大大小小的投资者都严重低估了Medarex的价值。他们没有意识到Medarex已经孕育出有史以来最强大的抗体药物平台。

在文章发表时, Howard Pien（Pien 是台湾对“边”或“卞”的英文拼法）担任Medarex的CEO还不到两年。2006年，美国证券交易委员会（SEC）和其它政府部门对Medarex进行调查，核实它是否在股票期权的授予上有记帐欺诈行为。Medarex被迫重新出具从2003年至2006年的财务报表。从1987年Medarex创立时起就执掌CEO职责的Donald L. Drakeman因此在2006年11月离任。Drakeman对Medarex的成长壮大有着不可磨灭的功绩。从1991年IPO上市，到1997年收购GenPharm，以及2000年之后的广泛对外合作，都是在他的领导下完成的。在他担任CEO期间，Medarex从一个初创企业成长为一个市值16亿美元的、具有业界最强管线的制药企业。

在经历了半年的寻找后，2007年6月Medarex任命生物医药资深管理人Pien为其新的CEO。2003年到2006年，Pien曾担任Chiron公司的CEO。 2006年，诺华收购了Chiron。在Chiron之前，他曾在GSK，雅培和默沙东担任过管理职位。Chiron和Medarex的两场被收购无疑是Pien 管理生涯中的亮点。也许是他的从容和镇定，也许是运气，Pien在这两个公司都是受命于危机之中， 却在短期内（Chiron是3年，Medarex是2年）通过企业并购给股东带来深厚的回报。

就在Jim Edwards的文章发表的同时，Pien和Medarex董事会正忙着考虑百时美施贵宝（BMS）的收购意向。

按照2008年的销售额排名，在全球各大制药公司中，BMS位居第9。当时它的年销售额最大的两个产品是抗血栓药Plavix （52亿美元/年）和精神病药Abilify（22亿美元/年）。然而同其它大型制药企业一样，BMS当时也正站在“专利到期悬崖”的边缘——Plavix将于2011年底失去专利保护。如何弥补即将损失的大笔销售额成为BMS的当务之急。

从2007年起，BMS开始宣传并执行“珍珠链”（“String  of Pearls”）策略,  即确认几个核心疾病领域，然后通过一连串小规模的收购或合作，引进新产品或新技术，加强BMS在这几个领域的优势。“珍珠链”策略避开大的收购， 每次收购只添加一个或几个产品或技术。多年以后，业界普遍认为BMS“珍珠链”战略的最大成果是购买了Medarex。

2008年12月初，Medarex和BMS进入了新一轮谈判，讨论开展新的项目合作。两个公司的科研和开发团队已经一起合作了3年，彼此了解，相互信任。2009年3月，BMS的意向开始从项目合作向企业并购转变。4月9日，BMS提议以每股9-10美元的价格（12-13亿美元的总价格）收购Medarex。Medarex一天前的收盘价为5.39美元，也就是说，BMS提出的收购价比市价高出67-86%。

4月24日，Pien代表Medarex拒绝了BMS的提议：“这个价格无法让我们继续讨论并购事宜。”

BMS的管理团队对Medarex的拒绝感到惊讶。他们开始系统地、全面地调查分析Medarex,  越调查他们就越感兴趣。他们意识到Medarex是一个巨大的金矿。收购它不仅仅能获得几个产品、加强管线，更重要的是它能升级BMS研发生物药的能力。Medarex的UltiMAb技术平台已经被证明是成功的——到2009年由UltiMAb技术产生的3个抗体药已经在市场上销售：强生和先灵葆雅的Simponi，强生的Stelara, 和诺华的Ilaris。Madarex 的生物药管线包括6个临床阶段、16个临床前阶段的单抗药，以及至少4个转让出去的临床阶段的抗体药。而且，Madarex 的管线药物集中在癌症和自身免疫疾病领域，这也和BMS的战略重点吻合。BMS还意识到，Medarex带来的价值将远不止这些:  它还拥有Genmab公司的5.1%的股权;  生产蛋白药的设施、空间、能力和人才梯队; 其合作公司未来将支付的源源不断的技术转让费和销售提成……

BMS提出在修改买价之前,  需要扩大双方以前签定的保密协议的覆盖范围,  以便能够更好地做尽职调查。4月底双方完成了协议修订。

5月13日， BMS把价格提高到12美元，比Medarex股票12日6.4元的收盘价高出88%。Pien再次拒绝，说董事会认为价格还是过低。

5月20日，BMS将价格再次提到15元，包括11元的现金和4元的未来或有款。这4元的兑现与否取决于收购后ipilimumab是否被FDA批准。Pien在5月22日回复，要价13元全现金。BMS提出需要做更多的尽职调研。

6月3日至4日，两个公司的高层开会。Medarex作了一个详细的包括管线、资产、技术、和生产能力的公司介绍。

6月15日，BMS把买价提议为13+1， 其中1元为ipilimumab的或有款。这时Medarex的股价已经升到7.13美元。Medarex 觉得BMS的新的提议仍“缺乏吸引力”。

6月底，BMS出价15元。

7月22日，在又一轮谈判之后，两个公司宣布BMS将以每股16元全现金，即24亿美金的总价格收购Medarex。

短短不到４个月的时间里，Pien和董事会为公司的股东们多争取了60%的利益。然而，在今天看来，Medarex还是把自己卖得过早，卖得过于便宜。

2009年的那四场并购

2009年注定是改变世界医药工业格局的一年。在美国次贷危机全面爆发的那一年里，发生了医药行业四场主要的并购，而且每场并购都影响深远，直到今天还余波未了，甚至还会延续到未来。

1月26日，辉瑞宣布以近667亿美元的价格收购惠氏制药公司（Wyeth）。

3月9日，默沙东宣布以411亿美元价格收购先灵葆雅（Schering-Plough）。

3月26日，罗氏宣布以437亿美元的价格收购它尚未拥有的44.1%的基因泰克股份。

在这些超级并购的喧嚣声中, 当BMS于7月22日宣布以24亿美金的价格收购Medarex时，人们并没有给予它太多的关注。

2000年以后，各个跨国制药公司开始意识到，大分子药将逐渐取代小分子药而占据市场主导地位。开发蛋白药不是传统制药公司的特长，但他们必须要进入这一领域，否则将被历史淘汰。这几场并购就是发生在这样的时代背景下。

公司之间合并的唯一原因应该是实现“协同效应”（synergy）。但协同效应这个概念经常是飘忽不定，难以捕捉的。从字面上解释，协同效应是1加1大于2，即两个公司合并后创造的价值大于他们各自为战、独立创造的价值之和。在医药行业的并购中，协同效应几乎涵盖了一切：

- 实现更大的规模经济和范围经济（Economies of scale & economies of scope）；

- 节省冗余成本（它往往涉及到大规模的裁员）；

- 更有效率地利用销售渠道或生产能力；

- 合并后信用评级的提高能降低公司借债的利息；

- 国家或地域性差异而带来的合理避税；

- 与供应商、医保公司和其它上下游公司议价能力的增长；

- 为产品互补或联合应用降低障碍…...

有一个经常被忽视的理念就是：协同效应因人而异。一个被收购方，对于不同买家的价值可能是不一样的。

辉瑞收购惠氏虽然当时多被诟病，但它确实取得了一些协同效应。这场并购可以降低运作成本40亿美元，但更大的好处是它加快了辉瑞进军生物药领域的步伐。在并购之前，辉瑞生产和研发蛋白药的能力非常有限。在生产和提纯蛋白药的过程中的几个关键步骤辉瑞都不拥有专利，每年需要支付巨额的专利许可费。收购惠氏不但让辉瑞一下子拥有了两个重磅生物药——Enbrel和Prevnar, 而且还免掉了专利许可费的重荷。

有时，吞并之后的协同效应并非立竿见影、显而易见，往往多年之后才会浮出水面。默沙东和先灵葆雅的合并就是这样一个例子。2012年，《福布斯》杂志还撰文，质疑默沙东买先灵葆雅是否明智。购买后，先灵葆雅的资产和管线项目接二连三地出现问题。但真正让那场并购物有所值的是一个几度濒临放弃的项目——pembrolizumab或K药。

2007年，先灵葆雅以144亿美元的价格收购了Organon,  以加强其生物药的管线。而Organon管线里的pembrolizumab项目，一直没有引起先灵葆雅的重视。Pembrolizumab实际上是靶向PD1的人源化单抗——鼠源抗体的抗原结合区被嫁接到人源抗体的骨架上。

2009年默沙东收购先灵葆雅后，这个项目被叫停，放在了“对外转让”的名单上。只有当默沙东得知Yervoy和O药在临床试验中取得的良好数据后，才如梦初醒， 重新启动pembrolizumab项目。由于临床试验设计大胆合理（比如生物标记物的使用），上市申报策略英明（比如获得快速通道指定），K药后来居上，反而首先得到美国FDA批准，并在适应症审批上取得了优势。K药在2017年的销售额为38亿美元，而且涨势迅猛，仅在今年第二季度就卖出将近17亿美元。(根据2017年1月份达成的专利诉讼和解协议,默沙东需要支付这17亿美元的6.5%或约1.1亿美元给BMS和小野制药。从2017年起，默沙东将在10年内持续支付销售提成，以此作为专利授权费，其中2024-2026年的提成率将降为2.5%。）

在这四起并购中，BMS对Medarex的收购无疑是回报率最大的。不考虑别的，仅O药在2017年的销售额就达到49亿美元，已超过Medarex收购价的两倍。

在2009年，Nivolumab或O药还处于一期临床试验阶段。虽然朗博对这个项目充满信心和激情，但BMS的管理层并没有把很多价值分配到这个项目上。打个比方：好比一个男孩娶了邻家女孩。新娘貌美能干，带来的嫁妆也价值不菲，可遇不可求的是，她手里还攥着一张刚买的彩票，而那张彩票没几天居然中了大奖。除了羡慕嫉妒恨，你不得不承认BMS既有眼光又有运气。

BMS的运气也体现在收购的时间点上。从7月22日BMS宣布收购Medarex，到9月1日BMS完成收购的40天里，发生了一件重要事件：O药的一期临床试验数据终于揭晓，并预示了其广阔的应用前景。

那年夏季的一天，朗博飞到东海岸。他坐在约翰霍普金斯大学的会议室中，和几个医生一起评估刚出来的一期临床数据。在这个临床试验中，O药，当时还被称为MDX-1106, 第一次被显示在多轮给药（剂量递增）的情况下，对除了黑色素瘤之外的几个癌症——包括肾癌和肺癌——也有疗效。从CT照片上看，一个肾细胞癌病人的肿瘤在三次给药后的半年里几乎完全消失；而另一个病人的结肠癌竟然无影无踪，连续两年的复查也检测不到癌症的迹象；一个非小细胞肺癌的患者的肿瘤明显变小......朗博先是震惊，继而欣喜若狂。这是他人生中最幸福的时刻之一。

这一时刻如果发生在一个月前，BMS对Medarex的收购价格是否会上涨，甚至Medarex是否还会决定被收购，我们无从判断。历史总是充满了偶然性，一不留神就会沿着另一个岔路奔腾而去，空留下许多唏嘘和感叹。

在签协议时BMS最看重的是Yervoy项目。而在2009年，Yervoy的下一个三期临床数据还至少要等一年才能出来。BMS决定在这个时间点购买Medarex， 是因为他们知道，等三期数据出来时再动手很可能要付出更大的代价。

直到两年以后，Yervoy才被FDA批准。Yervoy也具有划时代的意义。它是第一个上市的检查点抑制剂。没有Yervoy的成功，O药和K药的项目可能都不会开展下去。

今天的免疫肿瘤药物的如日中天离不开2009年那几场并购：销售额占前三位的是默沙东/先灵葆雅的K药，BMS/Medarex的O药，和罗氏/基因泰克的Tecentriq (靶向PD-L1的单抗药）。而Medarex无疑是这场革命的先锋。

2009年是Medarex作为独立公司存在的最后一年，但它的UltiMAb技术平台及其衍生药物的深远影响才初见端倪。

历史的余响

“江南几度梅花发，人在天涯鬓已斑。”一眨眼已到了2018年。朗博仍在BMS工作，现任生物药研发的资深副总裁和抗癌药发现部的主任。BMS相当于原Medarex的分支，在加州有三个科研中心，已从2009年的40人扩展到今天的300多人。

迄今，全球共有23个全人源单抗药被批准上市，其中通过噬菌体展示技术推出的抗体有6个，通过转基因小鼠技术推出的有17个。而这17个抗体药中，10个来自Medarex的技术，5个来自Abgenix的技术。2017年，由Medarex技术产生的所有抗体药的全球销售额为168亿美元，由Abgenix技术产生的全球销售额为45亿美元。源于两个小鼠公司的213亿美元的蛋白药年销售额，已超过了很多第三世界国家的GDP。

朗博在今年三月的一次电台访谈中说道，“一个科学家一生中能研制开发一个药物上市都是很幸运的。而我是特别幸运——在我接触的项目中，目前已经有10个单抗药被FDA批准。”

2009年，在Medarex和Abgenix退隐之后，江湖上又出现第三只小鼠。Regeneron的科研团队另辟蹊径，直接用人的载有抗体重链可变区和轻链可变区基因群的染色体片断置换相应的小鼠染色体片断，产生VelocImmune小鼠。其优势是抗体多样性也达到第11层，而且小鼠产生的B细胞数量和抗体量与野生小鼠没有任何区别。由于VelocImmune小鼠出道较晚，市场上的全人源抗体药现在只有两个来自这一技术：alirocumab（Praluent，PCSK9靶向单抗）和dupilumab（Dupixent， IL-4受体靶向单抗）。

Medarex和Abgenix技术衍生的产品最值得称颂的并不是它们有多少亿的销售额，而是它们挽救了成千上万的病人的生命，改变了更多人的命运。

2004年，22岁的Sharon Belvin在她婚礼前的两周被确诊为黑色素瘤晚期。当所有的化疗、放疗和其它的药物治疗手段都不能阻止癌症继续恶化时，她参加了Yervoy的临床试验。一年以后，她的体内已经检查不到任何肿瘤的迹象。如今她已是两个孩子的母亲。

今年68岁的David Gobin是另一位检查点抑制剂造就的癌症“超级幸存者”。2008年他被诊断出肺癌。O药把他从死亡的边缘拉了回来。虽然肿瘤还没有完全在他体内消失，但他的日常生活已经和常人没有两样。癌症成为可以控制的慢性病。他说，“有一天我会死去，但多半是因为衰老，而不会是因为癌症。”

在Medarex和Abgenix被收购后，UltiMAb和XenoMouse技术平台分别在BMS和安进内部不断地升级换代，但它们的对外转让、使用受到了限制。2015年，Medarex的第一个转基因小鼠专利到期。与此同时，新的转基因小鼠抗体技术已开始在民间成长起来。Harbour BioMed, Kymab, Ablexis和TRIANNI等几个新创公司建立了下一代转基因小鼠单抗技术。OMT等正在开发转基因大鼠单抗技术。Adimab、Distributed Bio等公司则致力于完善新的抗体技术并以此推出新的人源抗体药。如何产生人源抗体已不再是一个难关，工业界更加关注的是如何改进筛选抗体的方法，从而能更有效率地选出功能性强、成药性高的单抗药。

Medarex和Abgenix两个公司虽早已不复存在，但它们留下的技术、人才、知识和经验早已渗入今天的生物医药创新生态圈的各个角落。千千万万个医药人正在前赴后继——从每一次移液做起，在每一次跑胶中前行，在漫长的煎熬和挫折中追逐希望和梦想，在大量的重复和枯燥中打磨出流光溢彩。历史的车轮仍滚滚向前，等待着下一个技术平台千锤百炼中锋芒毕露，见证着又一批神奇药物九死一生后破茧而出。（全文完）

附：

两个公司的大事纪。时间轴左侧以Genpharm/Medarex为主，右侧以Cell Genesys/Abgenix为主。

致谢

Nils Lonberg博士在百忙之中抽出时间通过电话、email和我讨论，回答我的问题，使我受益匪浅。谨在此表示衷心感谢。

我还要感谢每一位阅读过这一系列的朋友。谢谢你耐心地陪我一起走过这段历程。

澄清

这一系列的第一篇里比较过由噬菌体展示和转基因小鼠两种技术推出的单抗药的成药性和产品优势。这部分内容的主要依据是下面最后一篇参考文献（29）。有一点需要澄清的是，由于样本不够大，两种技术衍生的抗体药在生物物理特性上没有达到统计学意义上的显著差异。感谢华人抗体协会的刘波博士的讨论和指正。

参考资料

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